Los síndromes de depleción del ADN mitocondrial (MDS o MDDS) constituyen un grupo heterogéneo de trastornos genéticos autosómicos recesivos graves caracterizados por una reducción cuantitativa profunda del número de copias del genoma mitocondrial (mtDNA) en los tejidos afectados, sin que existan deleciones estructurales primarias. A diferencia de las mitocondriopatías clásicas de herencia materna, los MDS están causados por mutaciones en genes del ADN nuclear (nDNA) encargados del mantenimiento del pool de nucleótidos o de la maquinaria de replicación mitocondrial.
Las mitocondrias requieren un suministro constante y equilibrado de cuatro desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTPs) para replicar y reparar sus moléculas de ADN circular (mtDNA). En células no proliferativas y diferenciadas (como miocitos esqueléticos, neuronas y hepatocitos), la síntesis de novo en el citosol es prácticamente inexistente, por lo que la mitocondria depende casi exclusivamente de la vía de salvamento de nucleótidos intramitocondrial.
Mutaciones bialélicas en enzimas clave de esta vía como la timidina quinasa 2 (TK2, ubicada en la matriz mitocondrial) o la desoxiguanosina quinasa (DGUOK) colapsan la concentración interna de dCTP, dTTP o dGTP. Como consecuencia directa, la polimerasa gamma (POLG) se detiene durante la replicación, provocando una caída drástica en el número de copias de mtDNA por célula.
Al mermar el ADN mitocondrial, se deteriora la síntesis de las 13 subunidades esenciales de la cadena respiratoria celular, precipitando un fallo bioenergético progresivo con elevación de lactato sanguíneo y disfunción multisistémica.
1. Forma Miopática Primaria (MDS tipo 9 / gen TK2): Suele debutar en la infancia temprana con caídas frecuentes, pérdida de hitos motores adquiridos, debilidad proximal severa, ptosis palpebral, oftalmoplejía externa progresiva, disfagia y debilidad diafragmática rápida. La creatina quinasa (CPK) está típicamente muy elevada (a menudo entre 1.000 y 3.000 UI/L) y la biopsia muscular revela fibras rojo-rasgadas COX-negativas.
2. Forma Hepatocerebral (genes DGUOK, MPV17 y POLG): Inicio típicamente neonatal o en los primeros meses de vida con ictericia colestásica, hipoglucemia, hepatomegalia, insuficiencia hepática rápida, retraso psicomotor severo, nistagmo y síndrome de dismotilidad digestiva.
3. Forma Encefalomiopática con Aciduria Metilmalónica (genes SUCLA2 y SUCLG1): Caracterizada por hipotonía muscular neonatal, distonía progresiva, hipoacusia neurosensorial bilateral y elevación moderada de ácido metilmalónico en orina, sin anomalías en el metabolismo de la vitamina B12.
El diagnóstico confirmatorio se alcanza mediante secuenciación genética de nueva generación (panel NGS de enfermedades mitocondriales nucleares o exoma completo WES en trío) junto con la cuantificación del contenido relativo de mtDNA/nDNA en tejido diana (músculo o hígado) mediante PCR digital o en tiempo real (qPCR).
En el plano terapéutico, la deficiencia de TK2 ha protagonizado uno de los mayores hitos de la medicina de precisión mitocondrial. La administración oral de desoxinucleósidos supletorios (desoxicitidina y desoxitimidina a dosis de 400 mg/kg/día) permite sobrepasar el bloqueo enzimático mitocondrial, aumentando la disponibilidad de nucleótidos, restaurando los niveles de mtDNA y logrando mejorías clínicas objetivas espectaculares: retirada de ventilación mecánica, recuperación de la marcha autónoma y aumento de supervivencia.
El Sistema Nacional de Salud gestiona el acceso a esta terapia a través de los Servicios de Farmacia Hospitalaria y Unidades CSUR acreditadas (como el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid o el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona) mediante procedimientos de autorización para situaciones especiales y ensayos clínicos.
Identificación de debilidad progresiva con hiperlactacidemia en sangre y orina, con o sin afectación hepática sincrónica.
Estudio genómico hospitalario prioritario para despistaje de variantes patogénicas bialélicas en genes TK2, DGUOK, POLG o SUCLA2.
Medición objetiva del cociente mtDNA/nDNA para documentar depleción severa superior al 70-80% respecto a parámetros poblacionales.
Canalización del caso a través de protocolo SIFCO al centro de referencia para acceso a tratamientos experimentales y monitorización multidisciplinar.
Tramitación vía uso compasivo a través de la AEMPS y Farmacia Hospitalaria para inicio temprano del tratamiento supletorio.
Porque los síndromes de depleción del ADN mitocondrial están provocados por mutaciones en genes ubicados en los cromosomas del núcleo celular (nDNA), no en el ADN mitocondrial materno. Siguen por tanto una herencia mendeliana autosómica recesiva típica: cada progenitor aporta una copia mutada y el riesgo de recurrencia en futuros embarazos es del 25%.
No. La terapia combinada con desoxicitidina y desoxitimidina (dC/dT) está diseñada específicamente para suplir el déficit de la enzima timidina quinasa 2 (TK2). Otras formas (como las causadas por mutaciones en POLG o DGUOK) no responden a esta combinación concreta y requieren protocolos de soporte metabólico específicos o trasplante hepático según el caso.