El síndrome de Barth (aciduria 3-metilglutacónica tipo II) es una enfermedad metabólica mitocondrial infrecuente de herencia ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen TAZ, responsable de codificar la tafazzina. Esta enzima remodela la cardiolipina, fosfolípido estructural básico de la membrana mitocondrial interna. Su afectación desencadena la típica tríada de miocardiopatía precoz (dilatada, hipertrófica o no compactada), neutropenia cíclica de riesgo infeccioso y debilidad muscular esquelética con retraso en el crecimiento.
La cardiolipina es un fosfolípido tetra-acilado exclusivo de la membrana mitocondrial interna, indispensable para la estabilidad de los complejos de la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa (producción de ATP). En condiciones fisiológicas, la enzima tafazzina (aciltransferasa dependiente de fosfolípidos codificada por el gen TAZ en Xq28) cataliza el intercambio de cadenas acilo para conformar tetralinoleoil-cardiolipina funcional.
Las mutaciones patogénicas en TAZ impiden esta remodelación, ocasionando un acúmulo anómalo de monoliso-cardiolipina (MLCL) inmadura y un descenso drástico de cardiolipina madura. Este defecto estructural desestabiliza la cadena de transporte de electrones, altera la bioenergética celular e incrementa la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), con especial daño en tejidos de alta demanda energética como el miocardio y el músculo esquelético.
1. Afectación cardiológica: Se presenta típicamente en el primer año de vida como insuficiencia cardíaca congestiva, fibroelastosis endocárdica o arritmias ventriculares. El fenotipo ecocardiográfico más típico es la miocardiopatía dilatada o la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (presencia de trabeculaciones prominentes y recesos intertrabeculares profundos).
2. Neutropenia hematológica: Cursa de forma cíclica, intermitente o crónica grave (recuentos de neutrófilos por debajo de 500/μL), predisponiendo a úlceras orales aftosas dolorosas, gingivitis recurrente, neumonías y sepsis bacterianas fulminantes.
3. Miopatía esquelética y crecimiento: Los niños presentan hipotonía muscular proximal, fatiga precoz al ejercicio y retraso estaturoponderal durante la infancia, experimentando con frecuencia un estirón puberal tardío con facciones faciales características (mejillas redondeadas, ojos hundidos y orejas prominentes).
La sospecha diagnóstica debe activarse ante todo varón lactante o niño pequeño que asocie miocardiopatía y neutropenia o fatiga muscular desproporcionada. La analítica básica de orina puede evidenciar elevación de ácido 3-metilglutacónico mediante cromatografía de gases y espectrometría de masas (GC-MS), si bien hasta un 15% de casos confirmados pueden presentar niveles normales o fluctuantes.
La prueba diagnóstica de máxima especificidad es la cuantificación del ratio monoliso-cardiolipina / cardiolipina (MLCL/CL) mediante espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) en gota de sangre seca en papel de filtro (prueba de Guthrie) o plaquetas. La confirmación etiológica definitiva se obtiene mediante secuenciación genética del gen TAZ por panel NGS de cardiopatías o exoma clínico en el SNS.
El tratamiento es sintomático y de soporte proactivo. En la vertiente cardiológica se emplean fármacos para la insuficiencia cardíaca (inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos y antagonistas de aldosterona). En casos refractarios con disfunción sistólica severa se valora trasplante cardíaco hospitalario con excelentes tasas de supervivencia a largo plazo.
Para el manejo hematológico de la neutropenia grave se administra factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF o filgrastim) a la mínima dosis eficaz para mantener neutrófilos seguros (>1.000/μL) y antibi?ticos profilácticos. La suplementación con aminoácidos (arginina) y soporte nutricional optimizan el balance energético muscular. Revisa la ficha en el <a href="/enfermedades/sindrome-de-barth/">catálogo de síndrome de Barth CIE-10/ORPHA</a> y solicita orientación en la <a href="/" title="Asociación de Pacientes Sin Diagnóstico">asociación de pacientes sin diagnóstico</a>.
Evaluación pediátrica urgente ante insuficiencia cardíaca de inicio temprano acompañada de leucopenia o infecciones repetidas.
Identificación de no compactación ventricular izquierda, disfunción sistólica y descartar miocarditis.
Cuantificación del ratio monoliso-cardiolipina/cardiolipina en sangre seca mediante espectrometría en tándem.
Confirmación molecular de variante patogénica ligada al X y estudio de portadoras familiares.
Pauta de fármacos de función ventricular, soporte hematológico ante neutropenia y seguimiento en centro CSUR.
Históricamente el pronóstico era grave por colapso cardíaco precoz o sepsis bacteriana en los primeros años. En la actualidad, con diagnóstico molecular precoz, fármacos cardiológicos modernos, soporte con G-CSF y opción de trasplante cardíaco si se requiere, la mayoría de los pacientes alcanzan la edad adulta con una calidad de vida funcional y activa.
El gen TAZ está ubicado en el cromosoma X. Al tener los varones un solo cromosoma X (XY), la presencia de una mutación causa la enfermedad. Las mujeres (XX) suelen ser portadoras asintomáticas porque su segundo cromosoma X sano compensa la producción de tafazzina.
Es una de las causas genéticas más representativas de no compactación del ventrículo izquierdo (NCVI). La alteración mitocondrial interrumpe la maduración del miocardio embrionario, dejando trabeculaciones y cavidades profundas en el músculo cardíaco.
Se están investigando fármacos estabilizadores de la cardiolipina como elamipretida, así como programas de terapia génica mediada por vectores AAV dirigidos a restaurar la expresión de tafazzina en ensayos clínicos internacionales.