La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) es una enfermedad clonal adquirida poco frecuente caracterizada por hemólisis intravascular mediada por la vía alternativa del complemento, riesgo trombótico elevado en localizaciones inusuales e insuficiencia medular ósea.
A diferencia de la mayoría de las enfermedades hematológicas congénitas, la HPN se produce por una mutación somática adquirida en el gen PIGA (ubicado en el cromosoma X) en una célula madre hematopoyética pluripotente.
El gen PIGA codifica una enzima esencial para la síntesis del ancla de fosfatidilinositol glicano (GPI). Al fallar esta biosíntesis, los eritrocitos maduros carecen de todas las proteínas que se fijan a la membrana mediante ancla GPI, entre las cuales destacan dos reguladores clave del complemento: CD55 (factor acelerador de la descomposición o DAF) y CD59 (inhibidor de la lisis reactiva o MIRL).
Sin CD55 ni CD59, los glóbulos rojos no pueden frenar la activación espontánea del complejo de ataque a la membrana (MAC, C5b-9). Esto produce lisis eritrocitaria intravascular masiva continua con liberación masiva de hemoglobina libre al plasma sanguíneo.
La sospecha clínica debe formularse ante pacientes con anemia hemolítica normocítica o macrocítica con prueba de Coombs directa negativa, reticulocitosis y marcada elevación de la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), frecuentemente 2 a 10 veces por encima del límite superior de la normalidad.
La presencia de orinas oscuras matutinas (por concentración nocturna de hemoglobina libre filtrada por el glomérulo renal), episodios de dolor abdominal espasmódico, disfagia motora o disfunción eréctil se explica por la captación del óxido nítrico endotelial libre por parte de la hemoglobina libre plasmática.
Asimismo, la HPN debe descartarse de forma sistemática en todo paciente con trombosis venosa atípica no justificada, así como en pacientes diagnosticados de aplasia medular adquirida o síndrome mielodisplásico hipocelular, donde los clones deficientes en GPI son frecuentes.
Las pruebas históricas de hemólisis ácida (test de Ham) o prueba de la sacarosa están completamente obsoletas y no deben emplearse por su baja sensibilidad y especificidad.
El estándar diagnóstico actual es la citometría de flujo multiparamétrica de alta sensibilidad. Se utiliza la proaerolisina marcada fluorescentemente (FLAER), que se une específicamente a la estructura del ancla GPI.
El análisis cuantitativo debe efectuarse en granulocitos (células CD15+) y monocitos (células CD64+ o CD33+), junto al estudio en glóbulos rojos (CD59). La citometría clasifica las poblaciones en células tipo I (expresión normal de GPI), células tipo II (déficit parcial de GPI) y células tipo III (ausencia total de GPI), cuantificando el porcentaje exacto del clon hemopoyético afecto.
Verificación de anemia con reticulocitosis, LDH marcadamente elevada, haptoglobina indetectable, bilirrubina indirecta aumentada y test de Coombs directo negativo.
Envío de muestra con anticoagulante EDTA al laboratorio de hematología especializado para tipificación de tamaño clonal de granulocitos y eritrocitos tipo I, II y III.
Evaluación ecográfica o angiográfica del territorio venoso abdominal y cerebral si hay clínica de alarma, junto con monitorización de creatinina, microalbuminuria y hemosiderinuria.
Presentación ante el comité asistencial de hematología para inicio de inhibición del complemento (ravulizumab o eculizumab) y vacunación frente a meningococo serogrupos ACWY y B.
Durante las horas de descanso nocturno, una ligera hipoventilación fisiológica disminuye de forma sutil el pH sanguíneo, lo que favorece una mayor activación de la vía alternativa del complemento y una concentración vesical nocturna de la hemoglobina lixiviada.
No es congénita ni se hereda. Se trata de un evento somático adquirido en progenitores hematopoyéticos adultos o jóvenes, por lo que no existe riesgo de transmisión a los hijos.
Los inhibidores del complemento terminal bloquean el complejo de ataque a la membrana (C5b-9), vía esencial para la defensa frente a bacterias encapsuladas como Neisseria meningitidis. Por ello, la vacunación completa tetravalente (ACWY) y serogrupo B es preceptiva antes de comenzar el tratamiento.