Un estudio de exoma (WES) o microarray CGH sin hallazgos patogénicos no descarta en absoluto una base genética. En España, entre el 60% y el 70% de los pacientes con sospecha de enfermedad rara reciben inicialmente un resultado no concluyente o negativo. Conoce los pasos clínicos y bioinformáticos para continuar la búsqueda diagnóstica.
La secuenciación del exoma completo (WES, Whole Exome Sequencing) es una herramienta diagnóstica fundamental, pero presenta limitaciones técnicas bien definidas. En primer lugar, solo captura los exones codificantes de proteínas, dejando fuera las variantes intrónicas profundas, las regiones reguladoras promotoras y potenciadoras, y las variantes estructurales complejas.
En segundo lugar, el conocimiento de los genes asociados a enfermedades humanas avanza a un ritmo exponencial: cada año se describen entre 200 y 300 nuevas asociaciones gen-enfermedad en la literatura biomédica internacional. Una variante que hoy se reporta como desconocida o benigna puede ser clasificada como patogénica en los próximos meses gracias a nuevos estudios funcionales globales.
Otras causas frecuentes de falso negativo en exoma incluyen el mosaicismo somático de baja fracción alélica, las expansiones de repetición de tripletes y las alteraciones mitocondriales no captadas por el protocolo de enriquecimiento.
Cuando el exoma clínico resulta normal, la medicina genómica actual dispone de pruebas de segundo y tercer nivel:
1. Genoma Completo (WGS): Analiza los 3.200 millones de pares de bases del ADN humano con cobertura uniforme, permitiendo detectar variantes intrónicas que alteran el splicing y reordenamientos cromosómicos crípticos.
2. Transcriptómica (RNA-seq): Evalúa la expresión génica real en linfocitos o fibroblastos dérmicos del paciente, demostrando si una variante altera de forma efectiva la transcripción.
3. Perfiles de metilación del ADN (Episignatures): Detecta la huella epigenética específica que dejan más de 60 síndromes genéticos del neurodesarrollo y cromatinopatías.
Acude al Servicio de Genética o Atención al Paciente de tu hospital y solicita formalmente una copia digital en disco duro o memoria USB de tus datos de secuenciación masiva (archivos FASTQ, BAM y VCF).
Acuerda con tu genetista clínico o solicita una segunda opinión para reanalizar bioinformáticamente los datos crudos cada 12 a 24 meses frente a las versiones actualizadas de ClinVar, gnomAD y OMIM.
Si el reanálisis persiste negativo, solicita al especialista la prescripción de un Genoma Completo (WGS) en trío dentro de la cartera del SNS o programas de medicina personalizada autonómicos.
Para pacientes pediátricos o adultos con fenotipo sindrómico grave sin diagnóstico, el facultativo especialista puede postular el caso ante el Programa SpainUDP del IIER-ISCIII.
Contacta con el equipo de trabajo social y orientación clínica de SINDIAGNÓSTICO para resolver dudas y preparar la documentación hospitalaria.
No. Un exoma negativo solo indica que no se han encontrado variantes patogénicas conocidas en el 1.5% del genoma analizado. No descarta mutaciones en el 98% no codificante, mosaicismos, epigenética ni genes aún no descubiertos.
Sí. Conforme a la Ley 41/2002 reguladora de la autonomía del paciente y al RGPD, los datos brutos de secuenciación forman parte de tu historia clínica y deben ser entregados previa solicitud.
En el Sistema Nacional de Salud, las pruebas genómicas indicadas por un especialista hospitalario están 100% financiadas por la sanidad pública conforme al catálogo común de pruebas genéticas del SNS.