La enfermedad de Lafora es una forma autosómica recesiva devastadora de epilepsia mioclónica progresiva (PME) que debuta típicamente en adolescentes previamente sanos entre los 12 y 17 años. Provocada por mutaciones en los genes EPM2A (laforina) o NHLRC1 (malina), la alteración en el metabolismo del glucógeno genera acúmulos insolubles y neurotóxicos de poliglucosanos denominados cuerpos de Lafora en el sistema nervioso central, la piel y el músculo esquelético.
El glucógeno fisiológico es una macromolécula esférica altamente ramificada y soluble en agua que almacena glucosa. Para mantener esta estructura soluble e impedir que se precipite en fibras insolubles, dos proteínas forman un complejo regulador indispensable: la fosfatasa laforina (codificada por EPM2A) y la ubiquitina ligasa malina (codificada por NHLRC1, también conocido como EPM2B).
Cuando existe una mutación con pérdida de función en cualquiera de estos dos genes, el glucógeno se fosforila en exceso y pierde ramificaciones periféricas, adoptando la conformación de poliglucosanos insolubles (cuerpos de Lafora). Estas inclusiones no degradables precipitan en el soma y dendritas neuronales del cortex cerebral, tálamo, cerebelo y troncoencéfalo, desencadenando estrés celular, inflamación microglial, muerte neuronal por apoptosis y bloqueo de la autofagia.
El paciente suele desarrollarse con normalidad hasta la pubertad (media de inicio: 14 años). Las primeras manifestaciones suelen consistir en crisis epilépticas de tipo tónico-clónico generalizado, a menudo precedidas por episodios visuales transitorios (escotomas centelleantes o alucinaciones occipitales que inicialmente se confunden con migraña con aura).
Con rapidez aparecen mioclonías masivas de acción y reposo provocadas por estímulos táctiles, auditivos o lumínicos (fotosensibilidad extrema). En los primeros dos a tres años tras el debut se instaura una marcada ataxia cerebelosa, disartria y un rápido deterioro cognitivo subcortical que evoluciona hacia demencia profunda, pérdida de la marcha y estado de mal mioclónico continuo.
El electroencefalograma (EEG) precoz es muy característico: enlentecimiento progresivo del ritmo de fondo occipital con paroxismos frecuentes de polipunta-onda generalizada y asimétrica que responden intensamente a la estimulación lumínica intermitente (ELI) a bajas frecuencias.
La biopsia cutánea en cuña profunda de la región axilar sigue siendo una herramienta histopatológica clave en centros hospitalarios: la tinción con ácido periódico de Schiff (PAS) muestra inclusiones esféricas intracitoplasmáticas resistentes a la diastasa en las células epiteliales de los conductos sudoríparos ecrinos. La confirmación diagnóstica de certeza se realiza mediante estudio genético molecular de secuenciación masiva NGS de EPM2A y NHLRC1.
El tratamiento actual es paliativo y dirigido al control sintomático de las crisis. Los fármacos antiepilépticos de elección incluyen valproato sódico, levetiracetam, brivaracetam, perampanel y clonazepam. Es crucial evitar bloqueadores de canales de sodio como carbamazepina, fenitoína o vigabatrina, ya que agravan intensamente las mioclonías.
A nivel terapéutico innovador, España lidera la investigación internacional para frenar la producción de glucógeno cerebral (como inhibidores de la glucógeno sintasa o fármacos reutilizados como metformina) y terapias génicas con oligonucleótidos antisentido (ASO) y anticuerpos conjugados con amilasas dirigidos a degradar los cuerpos de Lafora. Revisa la ficha en el <a href="/enfermedades/enfermedad-de-lafora/">catálogo de la enfermedad de Lafora CIE-10/ORPHA</a> y contacta con la <a href="/" title="Asociación de Pacientes Sin Diagnóstico">asociación de pacientes sin diagnóstico</a>.
Derivación hospitalaria urgente ante crisis epilépticas de nuevo inicio acompañadas de mioclonías o declive académico rápido.
Evidencia de descargas de polipuntas-onda y fotosensibilidad occipital patognomónica.
Demostración histológica de cuerpos de Lafora en el epitelio de las glándulas sudoríparas ecrinas.
Identificación de mutaciones patogénicas en EPM2A o NHLRC1 y consejo genético familiar.
Prescripción de fármacos antimicoclónicos sin sodio-bloqueantes y conexión con comités de ensayos clínicos.
Porque los cuerpos de Lafora (poliglucosanos insolubles) se acumulan de manera continua y destructiva dentro de las neuronas, induciendo inflamación cerebral, bloqueo de la eliminación de residuos celulares (autofagia) y muerte neuronal acelerada.
Medicamentos antiepilépticos clásicos bloqueadores de canales de sodio como carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, lamotrigina y vigabatrina deben evitarse rigurosamente, pues provocan un empeoramiento paradójico masivo de las mioclonías.
España es un epicentro de investigación en esta patología. Grupos de investigación adscritos al CIBERER y al Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz han participado en el descubrimiento de los genes causales y lideran el desarrollo de fármacos experimentales para degradar poliglucosanos.
A través de la canalización SIFCO hacia hospitales CSUR acreditados en Epilepsias Refractarias (como el Hospital La Paz o el Hospital Clínic) y mediante la coordinación con SINDIAGNÓSTICO.