Cuando una familia recibe por fin un diagnóstico tras años de incertidumbre, rara vez se visibiliza el complejo camino científico que lo hizo posible. La reciente publicación en Nature Communications sobre el gen EHMT2 como nueva causa del síndrome de Kleefstra no solo añade una pieza al mapa de las enfermedades raras: ilustra cada etapa del proceso que convierte una variante genética sospechosa en una certeza diagnóstica. Este artículo desgrana ese método, con los datos del estudio como hilo conductor.
Todo comenzó con un niño español que presentaba dificultades cognitivas, retraso en el lenguaje y rasgos faciales característicos, pero sin un diagnóstico genético que explicara su condición. Tras años de consultas y pruebas sin respuesta, su caso fue incluido en el Programa de Casos sin Diagnóstico SpainUDP, una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) que aplica tecnologías genómicas de vanguardia para resolver los casos más complejos de enfermedades raras sin diagnosticar.
El programa SpainUDP, que desde su creación ha logrado diagnosticar a más de 100 pacientes con enfermedades ultra-raras en España, aplica un flujo de trabajo que combina la secuenciación del exoma completo, el análisis bioinformático y la validación funcional. En el caso de este paciente, la secuenciación reveló una variante de novo —es decir, no heredada de sus progenitores— en el gen EHMT2, también conocido como G9a. Hasta ese momento, este gen nunca se había asociado a ninguna enfermedad humana.
Disponer de una variante candidata es solo el primer paso. El equipo liderado por la doctora María José Barrero, del Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER) del ISCIII, necesitaba demostrar que esa alteración era realmente patogénica. Para ello, recurrieron a una colaboración internacional con la Universidad Carolina de Praga y otras 27 instituciones de 7 países.
El análisis bioinformático inicial reveló datos prometedores: EHMT2 codifica la proteína G9a, una enzima que actúa como metiltransferasa de histonas, esencial para la regulación epigenética de la expresión génica. Curiosamente, su gen hermano EHMT1 —que codifica la proteína GLP— ya se conocía desde 2006 como el causante del síndrome de Kleefstra. EHMT1 y EHMT2 forman heterocomplejos GLP/G9a que trabajan juntos para silenciar genes específicos mediante la metilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9).
Si la hipótesis era correcta, deberían existir más pacientes con variantes en EHMT2 y síntomas similares. El consorcio internacional, que incluía centros de Europa y Estados Unidos, identificó un total de siete pacientes no emparentados portadores de variantes de novo en EHMT2, todos ellos con un cuadro clínico que solapaba con el síndrome de Kleefstra. La única familia española afectada participó activamente, señalando que el diagnóstico "supuso un punto de inflexión" que les permitió comprender la situación de su hijo.
Sin embargo, la coincidencia clínica y genética no era suficiente. Había que demostrar el mecanismo molecular.
El equipo llevó a cabo una batería de experimentos in vitro que revelaron que las variantes identificadas producían proteínas G9a estructuralmente estables pero catalíticamente incompetentes. Es decir, la proteína se pliega correctamente pero no puede ejercer su función enzimática porque falla su interacción con la cola de la histona H3 o con la S-adenosilmetionina, el cofactor necesario para la metilación.
El mecanismo resultó ser especialmente interesante: a diferencia de lo que ocurre con EHMT1, donde la pérdida de una copia del gen (haploinsuficiencia) causa la enfermedad, las variantes en EHMT2 actúan mediante un efecto dominante negativo. Esto significa que la proteína mutada interfiere con la función de la proteína normal producida por el alelo sano, desactivando los complejos GLP/G9a completos.
Para confirmar el hallazgo in vivo, los investigadores generaron ratones heterocigotos portadores de una de las variantes humanas. Los resultados fueron concluyentes: los animales presentaban retraso del crecimiento, dismorfia facial y craneal, y comportamientos anómalos, replicando los síntomas observados en los pacientes.
El trabajo, titulado "De novo EHMT2 variants cause an autosomal dominant EHMT2-related Kleefstra syndrome via loss of G9a methyltransferase activity", fue publicado el 1 de julio de 2026 en Nature Communications, una de las revistas de acceso abierto más prestigiosas del grupo Nature. El artículo, firmado por 70 autores de 29 instituciones, representa la culminación de un proceso que duró más de dos años desde la identificación del primer paciente.
La investigación contó con financiación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, la Fundación Inocente, la Unión Europea, y el apoyo de la asociación de pacientes Kleefstra España.
El caso del síndrome de Kleefstra por EHMT2 ilustra un problema general: la dificultad de diagnosticar enfermedades raras. Según una encuesta RareBarometer de EURORDIS publicada en 2024 con más de 13.300 respuestas de 104 países, el tiempo medio de diagnóstico en Europa se acerca a los 5 años. En España, un estudio publicado en Orphanet Journal of Rare Diseases (2022) situó el retraso diagnóstico medio en más de 6 años, con un 47% de pacientes que habían visitado más de cuatro especialistas antes de obtener una respuesta.
| Indicador | España | Europa (media) |
|---|---|---|
| Tiempo medio de diagnóstico | 6,2 años* | 4,7 años** |
| Pacientes sin diagnóstico genético | >80 % | >80 % |
| Programas nacionales de casos sin diagnóstico | SpainUDP (ISCIII) | Solve-RD, UDNI |
| Pacientes diagnosticados por SpainUDP | >108 (2014-2026) | — |
| Enfermedades raras con base genética conocida | ~4.400 de ~10.000 estimadas | |
| Nuevos genes de enfermedad descubiertos/semana | ~3 (media global) | |
| Prevalencia del síndrome de Kleefstra | <1/100.000 (ultra-rara) | |
* Fuente: Orphanet Journal of Rare Diseases (2022); ** Fuente: RareBarometer EURORDIS (2024).
El descubrimiento de EHMT2 como gen causante de enfermedad no solo permite diagnosticar a nuevos pacientes: abre la puerta al desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a restaurar la actividad de G9a. Actualmente, el estudio de las vías epigenéticas alteradas podría conducir a dianas farmacológicas para mitigar los síntomas del trastorno.
Además, el caso ejemplifica el valor de los programas de casos sin diagnóstico como SpainUDP, que integran la secuenciación genómica con la validación funcional en modelos celulares y animales. La doctora Barrero lo resume así: "Hasta este momento EHMT2 no se había asociado con ninguna enfermedad. La identificación de siete variantes patogénicas en pacientes con síntomas similares, junto con la validación molecular y en modelos animales, demuestra que la colaboración internacional y el enfoque multidisciplinar son la clave para resolver los casos más difíciles".
Para las familias que siguen buscando respuestas, cada nuevo gen descubierto representa una oportunidad. Como señala la familia española protagonista de este hallazgo: "La colaboración entre pacientes, familias, asociaciones y comunidad investigadora es esencial para avanzar. Para nosotros, la investigación significa todo, abre una verdadera esperanza hacia futuros tratamientos".